El Hospital General de Madrid nació de la reunión de hospitales de la Villa y Corte, solicitada por las Cortes de Castilla y tramitada por Felipe II ante el papa Pío V, quién la autorizó en bula de 27 de abril de 1567. La reducción de los hospitales la decretó el Cardenal-Arzobispo de Toledo, don Gaspar de Quiroga, el 31 de enero de 1587; a partir de esa fecha se prohibió que ostentasen sus nombres anteriores los hospitales suprimidos que, desde ese momento, aparecerían reflejados como agregados. Con todo, el proceso de reunión nunca llegó a completarse.
El Hospital General de Madrid, tras una breve permanencia en el que fuera hospital de convalecientes, se ubicó en unos locales situados en la confluencia del paseo del Prado con la carrera de San Jerónimo; las mujeres quedaron en el llamado hospital de la Pasión. Felipe II, en aquellas fechas -6 de diciembre de 1589- dotó al Hospital de sus primeras Constituciones y, en 1597, le asignó los beneficios de las ventas de la Gramática de Nebrija. Benardino de Obregón fue el primer director.
A principios del siglo XVII, durante el reinado de Felipe III, el Hospital se trasladó de nuevo; esta vez, a un albergue de mendigos que se había edificado, por iniciativa del doctor don Cristóbal Pérez de Herrera, en el camino de Ntra. Sra. de Atocha. A finales del siglo, Carlos II estableció en el Hospital una plaza de Anatómico. En 1705 se redactan unas nuevas Constituciones e Institutos, que inauguran una centuria muy activa aunque de extrema penuria económica. Si bien de vida efímera, a mediados del siglo XVIII, poco después de la coronación de Fernando VI, se aprueba el primer Colegio de Cirugía de España, el Real Colegio de Cirujanos de San Fernando, del Hospital General. En esa época se aborda una reestructuración del Hospital; desde el lado administrativo, la llamada reforma Ceballos intentó su ordenación, a la vez que estudió unas nuevas Constituciones que serían luego aprobadas por Carlos III, en 1760 y revisadas veinte años después.
Arquitectónicamente, se decidió rehacer el vetusto caserón iniciado por Felipe II; Ventura Rodríguez, Hermosilla y, por fin, Sabatini, llevan a cabo el proyecto del nuevo edificio que se inauguró en agosto de 1781; en ese momento, el Hospital General disponía de 1561 camas. Ya en 1849, el Hospital General de Madrid, a raíz de la reforma administrativa que siguió a las Cortes de Cádiz de 1812, pasó a ser regido y administrado por la Diputación Provincial; se rebautizó como Hospital Provincial de Madrid.
En 1852 apareció el primer número de La Crónica de los Hospitales, periódico oficial -se titulaba- de la Facultad de Medicina, Cirugía y Farmacia del General de Madrid. En 1868, se creó la Escuela Teórico-Práctica de Medicina y Cirugía del Hospital Provincial, que vino a reemplazar la docencia práctica de la Facultad de Medicina de la Universidad Central; y, en 1887, se redacta un nuevo Reglamento, luego revisado entre 1924 y 1934, y reeditado con cambios sustanciales en varias ocasiones.
Acompañan esta historia: el Hospital de S. Juan de Dios (1552), la antigua Inclusa (1572), la Casa de Maternidad (1837), el Instituto Provincial de Puericultura (1929) -que aglutinaba la Inclusa, el Colegio de la Paz, el pabellón de la Moncloa y el asilo de San José- y el Hospital de la Beneficencia para enfermedades de los ojos (1879). Cada uno de ellos con sus particulares señas de identidad.
En julio de 1968 se inauguró, oficialmente, la nueva Ciudad Sanitaria Francisco Franco, levantada en la tierra del que fue hospital de San Juan de Dios, lejos del vetusto edificio de Atocha. Ciudad Sanitaria cuyo Reglamento incluía: Hospital Provincial o Instituto Médico-Quirúrgico, Instituto Provincial de Obstetricia Y Ginecología, Instituto Provincial de Puericultura, Instituto de Oncología Marquesa de Villaverde, Clínica Psiquiátrica, Hospital Psiquiátrico Alonso Vega, así como los que en el futuro puedan crearse, explicitaba el Reglamento.
Los años trascurridos hasta ahora han supuesto un período en el que se han sucedido varias reestructuraciones, administrativas y arquitectónicas. El Hospital ha recuperado su nombre original, el de General de Madrid; se apellida, Universitario -condición que siempre tuvo- Gregorio Marañón- uno de sus más eminentes profesionales-. En cualquier caso, más de cuatrocientos años de historia.
