El Dr. Rodríguez Villargoitia encontró a 12 kilómetros de Madrid numerosos edificios señoriales pertenecientes a casas de grandes y títulos de Castilla. Entre los edificios suntuosos pertenecientes a las casas ducales de Medinaceli y de Tamames, resultó el más adecuado el primero, formado por dos casas separadas por la Calle Velasco, con galerías, vestíbulos, patios, jardín y huerta propia. A lo largo de este año hasta 1852 se realizaron numerosas obras de acondicionamiento, siendo inaugurada la nueva Casa de Dementes a finales de diciembre de 1851 con el nombre de Santa Isabel en honor a la reina Isabel II, aunque hasta el 24 de abril de 1852 no se trasladaron los 44 enfermos del Hospital General. Sus tres primeros responsables no se llamaron directores, sino Rectores, y estuvieron retribuidos con 8.000 reales (12 euros) al año. Su primer rector fue presbítero y se llamó D. José María Canosa que tomó posesión el mismo día de su nombramiento, el 13 de diciembre de 1851, autorizando las fiestas inaugurales y llevando el régimen interior y la gobernación de la casa.
En 1862 se otorgó y encargó a la Superiora de las Hijas de la Caridad, toda la administración y todo el gobierno económico interior de la casa, consiguiendo con los años una mayor armonía con la parte científica y facultativa.
Durante todo un siglo y tras numerosos avatares económicos y organizativos, el Hospital sufrió varias ampliaciones para acoger a más enfermos de todo el país, a la vez que la psiquiatría avanzaba en sus conocimientos, y las nuevas leyes continuaban regulando la asistencia a los enfermos mentales. En este sentido, la Ley de Bases de la Sanidad Nacional de 1944 y la Ley de Régimen Local de 1955, mantuvieron la obligación de las Diputaciones Provinciales de hacerse cargo del internamiento psiquiátrico. En este mismo periodo, se crean los primeros equipos de salud mental en los centros municipales, surgiendo iniciativas destinadas a intervenir fuera de los manicomios.